荷尔蒙治疗

 

吴伟棠教授
香港大学临床肿瘤学系教授

 

访问：王荣珍女士

 

资料整理：陈珑医生
                  郑裕诚先生

 

 

 

简介：

荷尔蒙治疗 (Hormonal therapy)主要适用於乳癌及前列腺癌的抗癌药物，这是因为乳癌及前列腺癌是倚赖荷尔蒙滋润而生长的。在这篇访问中吴伟棠教授和我们探讨什麽是荷尔蒙治疗、治疗的应用範围及施行方法、有什麽副作用和可以怎样纾缓等等。
 

第一部份——荷尔蒙是甚麽？
第二部份——荷尔蒙治疗是什麽？
第三部份——乳癌荷尔蒙治疗
第四部份——前列腺癌荷尔蒙治疗
第五部份——给照顾者的话

 

第一部份——荷尔蒙是甚麽？

王：今天非常感谢教授接受我们的访问，谈一谈荷尔蒙治疗这个题目。

吴：不用客气。

王：或者我们由基础谈起，荷尔蒙的定义是什麽？

吴：荷尔蒙是由荷尔蒙系统的腺体和器官製造的天然物质。

每个腺体都会产生不同的荷尔蒙，而且每个腺体大多数会产生不止一种荷尔蒙。它们随着血液流动至我们的身体各处，并充当我们身体的一部分和另一部分之间的传递讯号(signal)。当这些讯号连接到有所属的受体(receptor)细胞时，相关的细胞和器官便会作出适当的回应。

而每种荷尔蒙都有不同的功能，它们控制著我们如何应对体内环境的变化，以及：

1. 生长情况；
2. 身体机能如何运作；
3. 心情；及
4. 性功能及生殖能力。

王：有哪些荷尔蒙是最为重要的？

吴：所有荷尔蒙都很重要。

为了了解它们的重要性，我们需要了解一下所谓内分泌系统。

内分泌系统是体内产生荷尔蒙的腺体和器官网络。主要部分有：

• 下丘脑(hypothalamus)与脑下垂体(pituitary)；
• 松果体(pineal gland)；
• 甲状腺(thyroid gland)和甲状旁腺(parathyroid glands)；
• 肾上腺(adrenal glands)
• 胰腺(pancreas)；
• 卵巢(ovaries)；及
• 睾丸(testes)。

王：可不可以帮我们详细解释一下。

吴：好的。

(A)下丘脑与脑下垂体

下丘脑

这是大脑的一部分，实际上并不是内分泌系统的一部分。它与脑下垂体一起控制其他荷尔蒙腺体的活动。下丘脑对体内荷尔蒙量的变化做出反应。当荷尔蒙水平下降时，下丘脑会向垂体发出信号。然後垂体产生激素，告诉其他腺体产生身体需要的荷尔蒙。

例如，甲状腺产生甲状腺激素。只有当下丘脑检测到甲状腺激素水平低时，它才会这样做。下丘脑向脑下垂体发出信号以产生促甲状腺激素 (TSH)。 TSH 然後刺激甲状腺产生甲状腺激素。当甲状腺激素处於正确水平时，下丘脑会向垂体发出信号以停止产生 TSH。然後甲状腺停止製造甲状腺激素。医生称这是一种负反馈机制(negative feedback mechanism)。这就是身体控制荷尔蒙水平的方式。

脑下垂体

这是大脑底部的一个小腺体。 脑下垂体产生多种荷尔蒙，并指挥各内分泌器官，从而控制不同的身体功能。 脑下垂体荷尔蒙包括：

1. 通过产生生长激素(growth hormone)来控制生长情况；
2. 通过产生促甲状腺激素 (TSH) 来控制新陈代谢的速度；
3. 通过产生促肾上腺皮质激素(ACTH)，控制肾上腺製造类固醇；
4. 生育後,通过催乳素(prolactin)来产生母乳；及
5. 脑下垂体还控製女性的卵子和男性的精子製造。 它产生两种激素，称为促卵泡激素 (FSH) 和促黄体激素 (LH)。 从而控製女性的雌激素(oestrogen)和孕激素水平(progesterone)以及男性的睾丸酮(testosterone)水平。

(B)甲状腺

甲状腺产生的荷尔蒙包括：T3 (也称为三碘甲状腺原氨酸), T4(也称为甲状腺素), 和降钙素(calcitonin)。

荷尔蒙 T3 和 T4 控制身体的新陈代谢率。 如果甲状腺不能产生足够的T3 和 T4，患者会体重增加并感到非常疲倦，这通常被称为「甲减」。相反地，如果您的甲状腺产生过多的 T3 和 T4 激素，患者会感到焦虑，心跳，手震，和体重减轻。 这是甲状腺过度活跃的病徵（又称「甲亢」）。

另外,降钙素是另一种荷尔蒙控制身体内钙的含量。

(C)肾上腺

肾上腺产生的荷尔蒙包括：

1. 皮质醇(Cortisol)是一种天然类固醇激素，会影响血液中的糖分水平。 醛固酮(Aldosterone)则有助於调节身体的盐份平衡和血压；
2. 肾上腺还产生少量的男性和女性性激素、雌激素和睾丸酮；及
3. 肾上腺中产生的另一种重要激素是肾上腺素（Adrenaline）。 肾上腺素帮助我们在压力下迅速做出反应。另一种类似的激素去甲肾上腺素（norepinephrine）也可以帮助我们在压力下快速反应。

(D)胰腺

胰腺产生胰岛素(insulin)，从而控制我们血液中的糖含量。它还产生其他有助於消化的荷尔蒙，包括：胰高血糖素(glucagon)，生长抑素(somatostatin)，胰多肽(pancreatic polypeptide)。

王：以上的荷尔蒙是男性和女性都有。但是有一些荷尔蒙只是男性才会有。另外一些荷尔蒙则是女性才会有，或者请你和我们解释一下。

吴：好的。

(A)男性睾丸产生性荷尔蒙睾丸酮(testosterone)。睾丸酮赋予男性身质，低沉的声音和鬍鬚生长。 它还控制性慾和性能力。

(B)女性卵巢产生两种性荷尔蒙：雌激素(oestrogen)和黄体酮(progesterone)

它们能控制月经週期。另外,在青春期间,雌激素有助於女性性特徵的发展。 包括乳房的生长和子宫及阴道的成熟。

最後,黄体酮在维持妊娠方面亦发挥重要作用。

 

第二部份——荷尔蒙治疗是什麽？

王：现在治疗那几种癌症是需要用到荷尔蒙治疗的呢？

吴：有可能对荷尔蒙敏感(hormone sensitive)的癌症包括：乳腺癌, 前列腺癌, 卵巢癌, 子宫癌（也称为子宫内膜癌）。

王：为什麽荷尔蒙和癌症有关係？是否荷尔蒙失调可以引致癌症？

吴：荷尔蒙会影响癌症风险与细胞分裂次数和增殖有很大关係。因为荷尔蒙控制细胞繁殖的时间和频率。而身体的细胞分裂和繁殖越多，出现问题和癌症发展的机会就越大。

例如，更年期後服用联合荷尔蒙治疗会稍为增加女性患乳腺癌的风险； 而单独使用雌激素进行更年期後荷尔蒙治疗会增加患子宫内膜癌的风险。

有研究还表示，女性患乳腺癌的风险与卵巢产生的雌激素和孕激素（称为内源性雌激素和孕激素）有关。

此外,长时间接触(例如月经提早开始、迟收经、第一次怀孕时年龄较大以及从未生育过)或接触高水平的这些荷尔蒙亦提高乳腺癌风险。 相反，生育是乳腺癌的保护因素。

王：一个人为什麽会荷尔蒙失调呢？是肥胖关係？例如我听说如果妇女肥胖会增加患乳癌的机会。

吴：荷尔蒙失调有多种原因, 而肥胖亦都係这些多种原因之其中之一。

肥胖增加癌症风险嘅因素，部分理由包括以下数点：

1. 脂肪组织会产生过量的雌激素，而高水平的雌激素可提高乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和其他一些癌症的风险；
2. 肥胖者的血液中胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平通常亦会升高。高水平的胰岛素(即係糖尿病)是另一种已知的癌症风险因素。有研究表示，高水平的胰岛素和 IGF-1 可能会促进结肠癌、肾癌、前列腺癌和子宫内膜癌的发展 ；及
3. 肥胖者通常比较容易患有慢性炎症，例如胆结石或非酒精性脂肪肝。这些情况亦会导致氧化应激(oxidative stress)，从而导致 DNA 损伤并增加肝胆和其他癌症的风险。

王：那麽请问荷尔蒙治疗是什麽？是透过催生或抑制荷尔蒙的产生？基理（pathway)是怎样的？

吴：因为一些癌症倚赖荷尔蒙来生长及发展。例如乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌。荷尔蒙疗法就是使用药物来阻断或降低体内荷尔蒙的含量，以阻止癌细胞生长和分裂。

王：在治疗癌症方面，它是系统性治疗的一种？

吴：是的。癌症的系统性治疗(systemic therapy)一般表达药物透过血液运行到身体各部份，而到达後在所属地方干扰癌细胞生长的一种治疗方法。

王：是一种根治性治疗吗？如果病人的癌症已经扩散，是否还有用？

吴：这取决於癌症的影响範围和我们常听到的肿瘤属於第几期 (cancer stage)。比如说，对於早期乳腺癌，荷尔蒙治疗旨在阻止癌症复发，在这个情况下，是一种根治疗法。但如果病人的癌症已经扩散，荷尔蒙治疗旨在於阻止癌细胞生长，延缓癌症的发展。

王：请问荷尔蒙治疗癌症的历史如何？是一种已经发发明了很久的治疗方法？同时近年内在科研方面可有很大的进展？

吴：是的。早於1878年，英国医生Thomas Beatson发现在切除卵巢後，兔子的乳房不再製造兔奶。 於是他在 1896 年向爱丁堡医学整形外科协会报告了他的观察结果。由於卵巢「控制」了乳房造母乳的功能，Beatson 决定在晚期乳腺癌中测试切除卵巢（称为卵巢切除术）的作用。 他发现卵巢切除术後通常会改善乳腺癌患者的病情。 他还怀疑「卵巢可能是导致乳腺癌的生长的原因」。 他的手术方案为现代使用荷尔蒙疗法（例如他莫昔芬和芳香酶抑製剂）来治疗或预防乳腺癌奠定了临床基础。

近年新型的药物（如芳香化酶抑製剂、LHRH [促黄体激素释放激素] 类似物和抑製剂等）的确极大地改变了前列腺癌和乳腺癌的治疗方式。 同时亦另医生更好地了解荷尔蒙如何影响癌症生长，开发更多的用於癌症治疗的新药。

王：请问除了治疗癌症之外，荷尔蒙治疗还会不会用来治疗其他疾病？

吴：是的，很多的内分泌疾病都需要用荷尔蒙作为治疗嘅方法。例如甲减便必须要用甲状腺素来补充。

 

第三部份——乳癌荷尔蒙治疗

王：现在不如我们讨论两种最常用荷尔蒙治疗的癌症，就是乳癌和前列腺癌。

吴：好的。

我们先谈一谈乳癌。

治疗目的

女性荷尔蒙雌激素和孕激素会影响大概七八成乳腺癌的生长。 医生将这些癌症描述为雌激素受体阳性 (ER+) 或孕激素受体阳性 (PR+) 或两者兼有。 乳腺癌的荷尔蒙治疗就是通过阻止这些荷尔蒙进入乳腺癌细胞而产生作用。

药物大致可分为四类:

(1) Tamoxifen

Tamoxifen(他莫昔芬)通过阻断雌激素受体(estrogen receptor)起作用。它阻止雌激素刺激癌细胞生长。Tamoxifen是乳腺癌最常见的激素疗法之一。 仍在经期的女性和已收经的女性均可以使用；

(2) 芳香酶抑製剂

收经後，卵巢停止产生雌激素。 但是身体仍然会通过将其他荷尔蒙（称为雄激素）转化为少量雌激素。 芳香酶是使这种荷尔蒙变化的酶素。 芳香酶抑製剂阻断芳香酶，使其不能将雄激素转化为雌激素。有几种不同类型的芳香酶抑製剂。包括阿那曲唑(Arimidex)、依西美(Aromasin) 和来曲唑 (Femara)；

(3) 促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或 LH 阻滞剂

大脑中称为脑下垂体的腺体产生黄体生成素 (LH)，它控制卵巢产生的荷尔蒙量。LH 阻滞剂是阻止黄体生成素产生的药物。通过阻断从脑下垂体到卵巢的信号来做到这一点。 因此，卵巢停止製造雌激素或黄体酮。

这种药物只有在没有收经的情况下，才会有帮助。 收经後，你的卵巢不会再产生荷尔蒙，所以这种药物不会有帮助。用於乳腺癌的一种类型是戈舍瑞林（Zoladex）；及

(4) Fulvestrant (Faslodex)

通过阻断雌激素受体和减少癌细胞所具有的受体数量来阻止雌激素进入癌细胞。

治疗类型取决於不同的因素，包括：女性更年期, 治疗目的(如辅助治疗或是後期癌症治疗)，癌症复发的风险，和药物的副作用。

适用範围：辅助治疗或後期癌症治疗

	施行方法	作为辅助治疗所需时间	副作用/罕见後遗症
Tamoxifen	口服	5到10年	更年期症状(潮热、夜汗、阴道乾燥、体重增加或水肿) 、月经週期不规律或提早收经、腿部肿胀、噁心、疲劳、头痛。 罕见但严重的副作用：静脉血栓和子宫内膜癌。
AI	口服	最常为5年, 高危患者可以使用7 至 10 年	关节和肌肉疼痛、潮热、夜汗、阴道乾燥、性慾减退、骨质密度降低（可能导致骨质疏松或骨折）。
Zoladex	打针	仅适用於收经前	更年期症状(同上)、注射部位也可能出现疼痛、瘀伤、出血、发红或肿胀。
Fulvestrant	打针	不适用於辅助治疗	疲劳、潮热、夜汗、皮疹和过敏反应、肌肉疼痛、注射部位也可能出现疼痛、瘀伤、出血、发红或肿胀。

 

王：荷尔蒙治疗可会和其他治疗癌症的方法一起使用？

吴：

1. Tamoxifen通常用作单一药物；
2. AI则可以单独使用或联合其他药物使用(如细胞週期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑製剂)；
3. Zoladex 由於定还是係提早收经，收经确认後，通常与AI联合使用；及
4. Faslodex 则可以单独使用或联合其他药物(如细胞週期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑製剂), 主要用於治疗後期女性乳腺。

王：请问治疗前要做些什麽準备？

吴：在开始治疗之前，患者可能需要进行血液检查以确认更年期状态。

如果患者开始使用芳香酶抑製剂进行治疗，亦可能会先进行骨骼密度扫描。从而确认患者的骨骼强度。

王：请问有什麽副作用和可以如何处理？

吴：许多女性患者发现在刚开始治疗时副作用比较严重，但通常在数週或几个月治疗後便适应下来。

此外，患者处方AI可能需要骨骼改善药物(比如双膦酸盐或地诺塞麦，钙和维生素 D，以帮助减少对骨骼的影响。

王：请问荷尔蒙治疗会不会开始的时候对克制癌细胞的生长有效，但後来就慢慢失去功效？

吴：会的，当癌症对荷尔蒙药物产生抗药性时，荷尔蒙治疗是有可能会慢慢失去功效。

王：如果是到了这个情况，还有什麽治疗选择？

吴：医生可能会建议用下一线荷尔蒙治疗，或改用化疗或联合靶向治疗。此外，还可以考虑其他治疗方法，例如手术、消融治疗或放射治疗。

 

第四部份——前列腺癌荷尔蒙治疗

王：可否和我们谈一谈前列腺癌。

吴：前列腺癌是另一种可以通过荷尔蒙疗法控制的常见癌症。因为前列腺是生殖系统的其中一部分,而前列腺癌通常依赖睾丸酮生长。

治疗目的/适用範围

荷尔蒙疗法阻断或降低体内睾丸酮的含量。 如早期的前列腺癌，当患者接受根治性的放射治疗时，同时使用荷尔蒙可以降低前列腺癌复发的风险。 此外，它也可以缩小晚期前列腺癌或减缓其生长。

患者可能会单独使用荷尔蒙或与其他治疗方法（如放射疗法，化疗）一起使用。

而前列腺癌的荷尔蒙治疗方法有多种，包括注射药物、口服药物或切除睾丸手术（睾丸切除术）。

施行方法（口服或打针）/ 治疗所需时间

	施行方法	作为辅助治疗所需时间	副作用/後遗症
睾丸切除术 (orchidectomy)	将睾丸切除，来除去製造睾丸酮的器官	永久性 (一般不用於辅助治疗)	除了一般的手术风险，副作用可能包括： 失去生育能力、潮热、乳房肿胀、抑鬱的感觉、疲倦、性慾减退、勃起功能障碍骨质疏松症、肌肉量减少、增加患心脏病和糖尿病的风险
促黄体激素释放激素激动剂 (LHRH agonist)	视乎不同药物，可以皮下注射或肌肉注射: 一般为每一个月/ 每三个月/ 或每六个月注射一次	6 至 36 个月	失去生育能力、潮热、乳房肿胀、抑鬱的感觉、疲倦、性慾减退、勃起功能障碍骨质疏松症、肌肉量减少、注射位置肿痛、增加患心脏病和糖尿病的风险
黄体生成素抑制剂 (LHRH antagonist)	每一个月皮下注射	6 至 36 个月	失去生育能力、潮热、乳房肿胀、抑鬱的感觉、疲倦、性慾减退、勃起功能障碍骨质疏松症、肌肉量减少、注射位置肿痛
抗雄激素 (Anti-androgen)	口服药物	2週	潮热、乳房肿胀、噁心、呕吐、便秘、腹泻、胃部不适、头痛、头晕
恩扎卢胺 (Enzalutamide)	口服药物	尚未适用於辅助治疗	疲倦、头痛、潮热、高血压
阿比特龙 (Abiraterone)	口服药物	尚未适用於辅助治疗	关节肿胀不适、低血钾、水肿（多见於腿部）、肌肉不适、腹泻、潮热、高血压、肝指数不正常等

 

王：荷尔蒙治疗可会和其他治疗癌症的方法一起使用?

吴：患者可能会单独使用荷尔蒙或与其他治疗方法（如放射疗法，化疗）一起使用。

王：治疗前需要什麽準备？

吴：患者通常会定期进行前列腺特异性抗原 (PSA) 的血液检查。 PSA是一种由正常和癌变前列腺细胞产生的蛋白质。 它在所有男性的血液中都有少量存在，除非他们的前列腺完全切除。当荷尔蒙治疗起作用时，PSA 水平应保持稳定或下降。

另外，如果患者使用黄体生成素释放激素促效剂，患者通常会在第一次注射前开始服用抗雄激素药片，并持续服用几週。 这可以阻止由睾丸激素短暂激增所引起的问题。

最後，阿比特龙需要配合口服类固醇一起使用，以减少副作用。

王：治疗可带来什麽副作用和可以如何处理？

吴：患者可能需要骨骼改善药物(比如双膦酸盐或地诺塞麦)，钙和维生素D，以帮助减少荷尔蒙对骨骼的影响。

王：请问荷尔蒙治疗会不会开始的时候对克制癌细胞的生长有效，但後来就慢慢失去功效？

吴：会的，如果前列腺癌细胞呈现荷尔蒙抗药性时，PSA 水平可能会再度上升。 那麽您的医生可能需要改变您的治疗方案。

王：如果是到了这个情况，还有什麽治疗选择？

吴：医生可能会建议用下一线荷尔蒙治疗，或改用化疗或联合靶向治疗。此外，还可以考虑其他治疗方法，例如手术、消融治疗、免疫疗法、镭-223、放射性配体治疗或放射治疗。

 

第五部份——给照顾者的话

王：我们这本书是写给照顾者的，请问教授有什麽忠告给照顾者朋友？例如病人是否会因为接受荷尔蒙治疗而变得情绪低落或者敏感等？

吴：荷尔蒙治疗是有可能影响患者的情绪。 患者可能会比平常情绪化，或者感觉与治疗前的精神状况“不同”。 有些患者可能会出现情绪波动，例如容易落泪、生气、情绪低落、焦虑、甚至抑鬱。

通常患者只要知道荷尔蒙治疗可能会导致这些感觉、就会有所适应。但如果患者的情绪长期低落，对事物失去兴趣，或者影响患者的睡眠模式或食慾，请谘询您的医护人士。 这些可能是早期抑鬱症的迹象，可能需要其他药物帮助和心理辅导。

王：非常感激教授今天接受我们的访问。

吴：不用客气。

（於2022年4月定稿）